多发性骨髓瘤（MM）是一种肿瘤性浆细胞疾病，其特征是恶性浆细胞克隆增殖。尽管已经对该疾病进行了广泛的研究，但对耐药患者间的疾病异质性表征却很少。有鉴于此，以色列魏兹曼研究所的 Ido Amit等研究人员，通过单细胞测序鉴定MM复发患者的耐药途径和治疗靶点。

本文要点

1）研究人员进行了一项前瞻性、多中心、单向临床试验（NCT04065789），并结合纵向单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究了MM耐药机制的分子动力学。

2）对接受含硼替佐米诱导方案治疗后无反应或经历早期复发新确诊MM患者（41）的研究来评估达雷木单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松联合治疗的安全性和有效性。主要临床终点是安全性和耐受性。次要终点包括总体缓解率、无进展生存期和总体生存期。治疗安全且耐受良好，获得了有效而持久的疗效。

3）在预先进行的探索性分析中，对41例原发性难治性和早期复发患者与11例健康受试者和15例新诊断MM患者的比较研究发现了新MM患者的耐药分子途径，包括低氧耐受性、蛋白折叠和线粒体呼吸作用，其适用于更广泛的临床人群（CoMMpass）。

4）研究发现蛋白质折叠反应途径的核心酶肽基脯氨酰异构酶A（PPIA）是耐药性MM的潜在治疗新靶标。利用CRISPR–Cas9敲除PPIA或使用小分子抑制剂（环孢菌素）抑制PPIA可使MM肿瘤细胞对蛋白酶体抑制剂敏感。

本文研究确定了在临床试验中整合scRNA-seq的路线图，确定了高耐药MM患者的特征，并发现PPIA是这类肿瘤的有效治疗靶点。

参考文献：

Yael C. Cohen, et al. Identification of resistance pathways and therapeutic targets in relapsed multiple myeloma patients through single-cell sequencing. Nature Medicine, 2021.

DOI：10.1038/s41591-021-01232-w

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01232-w