许多疾病都是多基因病，因此只能通过能调控多个靶点的药物治疗。然而，很少有人通过理性设计的方法寻找具有多靶点的化合物，因为普遍认为这很难，尤其是对于需要进入中枢神经系统的药物而言。有鉴于此，瑞典乌普萨拉大学的Jens Carlsson等研究人员，实现了针对G蛋白偶联受体的结构引导的多靶点药物设计。
本文要点
1）研究人员使用了一种基于结构的策略来寻找G蛋白偶联受体的双靶点配体。
2）通过该方法，研究人员设计了可同时拮抗A2A腺苷受体和活化D2多巴胺受体的化合物，这种化合物具有成为抗帕金森药物的出色潜质。
3）在受体的原子级分辨率模型引导下，生成了一个可结合两个靶蛋白的正构位点和第二结合位点的化合物分子库。
4）基于结构的虚拟筛选识别出十个化合物，其中三个对两个靶蛋白都有结合力。
5）研究人员对其中之一的骨架进一步优化，使其对双靶点具有纳摩尔级别的活性，并在大鼠帕金森症模型中表现出预测中的药代动力学效应。
参考文献：
Stefanie Kampen, et al. Structure‐guided Design of G Protein‐coupled Receptor Polypharmacology. Angewandte Chemie, 2021.
DOI：10.1002/anie.202101478
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202101478
