表观遗传失调是肿瘤发生的决定性特征，与免疫逃逸有关。有鉴于此，美国哈佛医学院的Bradley E. Bernstein、Robert T. Manguso等研究人员，发现SETDB1的表观遗传沉默抑制肿瘤固有的免疫原性。

本文要点

1）为了确定调节癌细胞免疫敏感性的因素，研究人员在经过免疫检查点阻断治疗的小鼠肿瘤模型中进行了针对936染色质调节因子的体内CRISPR–Cas9筛选。

2）研究人员发现，H3K9甲基转移酶SETDB1和HUSH和KAP1复合体的其他成员是免疫逃逸的介导因子。

3）研究人员还发现，人类肿瘤中SETDB1（1q21.3）的扩增与免疫排斥和对免疫检查点阻断的耐药有关。SETDB1抑制大量域，主要是在开放的基因组区室中。

4）这些域富含转座因子（TEs）和与片段复制事件相关的免疫簇，而片段复制事件是基因组进化的核心机制。SETDB1丢失可抑制这些区域中潜在的TE衍生调控元件、免疫刺激基因和TE编码的逆转录病毒抗原，并在体内触发TE特异性细胞毒性T细胞应答。

本文研究表明，SETDB1可作为抑制肿瘤固有免疫原性的表观遗传检查点，因此是免疫治疗的候选靶点。

参考文献：

Gabriel K. Griffin, et al. Epigenetic silencing by SETDB1 suppresses tumour intrinsic immunogenicity. Nature, 2021.

DOI：10.1038/s41586-021-03520-4

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03520-4