免疫检查点阻断(ICB)是癌症治疗中一个有吸引力的选择，但由于短暂、不完全的阻断和低响应性，其疗效仍然低于预期。在此，四川大学Changyang Gong等人设计一种前所未有的可编程解锁纳米俄罗斯套娃CRISPR系统(PUN)，以程序性细胞死亡配体1 (PD‐L1)和蛋白酪氨酸磷酸酶N2 (PTPN2)为靶点，用于永久性、完全性和高反应性的免疫治疗。

本文要点：

1）虽然PUN在正常生理条件下是惰性的，但富含酶的肿瘤微环境和异常的细胞内氧化应激会触发PUN的可编程解锁，从而实现CRISPR/Cas9的纳米俄罗斯套娃样释放。

2）CRISPR/Cas9的成功核定位确保了PD‐L1和PTPN2的高效破坏，通过撤销免疫检查点效应释放级联放大的适应性免疫应答。

3）肿瘤细胞中PD‐L1的下调不仅会破坏PD‐1/PD‐L1的相互作用以减弱免疫监视逃避，而且还会刺激免疫T细胞产生强大的免疫应答以增强适应性免疫。同时，通过删除PTPN2来缓解JAK/STAT通路的抑制，PTPN2可促进肿瘤对依赖于IFN - γ的CD8⁺ T细胞的敏感性，从而进一步放大适应性免疫反应。

综上所述，PUN表现出最佳的抗肿瘤效率和长期免疫记忆，毒性可忽略不计，这为目前的ICB治疗提供了一个有前途的替代方案。

Jin Yang, et al. Programmable Unlocking Nano‐Matryoshka‐CRISPR Precisely Reverses Immunosuppression to Unleash Cascade Amplified Adaptive Immune Response, Adv. Sci., 2021.

DOI: 10.1002/advs.202100292

https://doi.org/10.1002/advs.202100292