PROTACs（靶向嵌合体的蛋白质水解）是一类通过劫持细胞泛素-蛋白酶体系统来降解细胞内的蛋白质靶点的新兴治疗方法。然而，PROTACs在正常细胞中的靶向降解效应限制了其临床应用。以组织选择性的方式精确控制PROTAC的靶向降解活性可以将潜在的毒性/副作用降至最低。有鉴于此，美国哈佛医学院的Wenyi Wei等研究人员，报道了叶酸笼状蛋白实现癌症选择性靶向降解。

本文要点

1）研究人员通过将叶酸基团与VHL E₃泛素连接酶的配体结合，开发了一种针对PROTACs的癌细胞选择性递送策略，以实现癌细胞与非癌正常细胞中的靶向蛋白质（POIs）降解。

2）研究人员发现叶酸PROTAC，包括BRD-PROTAC（folate-ARV-771）、MEK-PROTAC（folate-MS₄₃₂）和ALK-PROTAC（folate-MS₉₉），能够分别以叶酸受体依赖的方式在癌细胞中降解BRD、MEK和ALK。

本文研究设计为PROTACs选择性降解癌细胞中的POIs提供了一个可推广的平台。

参考文献：

Jing Liu, et al. Cancer Selective Target Degradation by Folate-Caged PROTACs. JACS, 2021.

DOI：10.1021/jacs.1c00451

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c00451