Fc糖基化深刻地影响抗体的效应器功能,并且通常决定抗体的促炎或抗炎活性。众所周知,抗体的Fc结构域N-聚糖的核心岩藻糖基化显著降低了其对Fc的亲和力γRIIIa受体和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。先前的结构研究表明,核心岩藻糖的存在显著降低了Fc和受体N-聚糖之间独特且有利的碳水化合物-碳水化合物相互作用,导致亲和力降低。有鉴于此,美国马里兰大学的Lai-Xi Wang等研究人员,报道了对抗体核心岩藻糖进行定点化学酶修饰增强其Fcγ受体亲和力与ADCC活性。
本文要点
1)研究人员发现,与天然核心岩藻糖相比,对核心岩藻糖进行特殊的位点特异性修饰可以显著增强抗体对FcγRIIIa抗体的亲和力。
2)位点选择性修饰是通过一个新的岩藻糖苷酶突变体的酶促转粘糖基化来实现的,该突变体被证明能够使用修饰的酶α-以岩藻糖基氟化物为供体底物。
3)研究人员发现用6-叠氮化物或6-羟基-l-岩藻糖(l-半乳糖)替换核心l-岩藻糖可显著增强抗体对FcγRIIIa受体的亲和力,并显著提高ADCC活性。
4)为了了解改性岩藻糖介导的亲和增强机制,研究人员进行了分子动力学模拟。数据显示,通过选择性核心岩藻糖修饰,Fc和Fc受体之间的聚糖接触的数量增加,显示了独特的碳水化合物-碳水化合物相互作用在实现高FcγRIIIa亲和力和抗体ADCC活性方面的重要性。
本文研究表明,直接位点选择性修饰将核心岩藻糖的不利影响转化为促进碳水化合物-碳水化合物相互作用的有利力量。
参考文献:
Chao Li, et al. Site-Selective Chemoenzymatic Modification on the Core Fucose of an Antibody Enhances Its Fcγ Receptor Affinity and ADCC Activity. JACS, 2021.
DOI:10.1021/jacs.1c03174
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c03174