人鸟氨酸转氨酶hOAT（Human ornithine aminotransferase）是一种吡哆醛5′-磷酸（PLP）酶，目前被人发现在肝细胞癌的代谢重编程（HCC）过程中通过脯氨酸和谷氨酰胺代谢途径起到非常重要的作用。有鉴于此，芝加哥洛约拉大学Dali Liu，美国西北大学Neil L. Kelleher、Richard B. Silverman等报道10号分子选择性的对hOAT进行抑制在体内原位抗肿瘤作用中表现了广泛前景。作者基于3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸(5)号分子作为转氨酶灭活剂的重要发现，作者对一系列6元环结构类似结构分子进行设计、合成、评价，其中作者发现14号分子表现能够作为一种新型选择性hOAT灭活剂，活性可能比10号分子的活性高22倍。

本文要点：

（1）

作者通过三种不同蛋白质谱、两种晶体学表征对hOAT-14的结构、在活性位点上生成最终产物(32′)进行鉴定。相关光谱学结果验证了发现一种以往未见报道的PLP酶，该酶同时结合在临近的两个残基上。

（2）

通过晶体浸泡试验、分子动力学拟合对中间体分子27′的活性位点结构进行鉴定，解释了通过形成两个共价键生成32′的过程，首先进行的共价反应通过与二级亚结构中的*Thr322进行，随后通过催化作用残基Lys292的亲核进攻。作者通过质谱分析、F离子释放实验进一步验证hOAT是导致14分子发生转化的机理，这种新型机理有助于进一步设计具有选择性 的灭火剂，深入理解转氨酶灭活机理。

参考文献

Wei Zhu, Peter F. Doubleday, Arseniy Butrin, Pathum M. Weerawarna, Rafael D. Melani, Daniel S. Catlin, Timothy A. Dwight, Dali Liu*, Neil L. Kelleher*, and Richard B. Silverman*, Remarkable and Unexpected Mechanism for (S)-3-Amino-4-(difluoromethylenyl)cyclohex-1-ene-1-carboxylic Acid as a Selective Inactivator of Human Ornithine Aminotransferase, J. Am. Chem. Soc. 2021

DOI: 10.1021/jacs.1c03572

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c03572