Altemicidin和相关的链霉菌衍生的单萜生物碱具有致密、高极性的氮杂茚满核，以及强的细胞毒性和tRNA合成酶抑制特性。迄今为止，修饰其类环烯醚萜状核心结构的拥挤的α-氨基酸模块既是一个化学合成的挑战，也是一个生物合成的谜团。有鉴于此，美国加州大学伯克利分校的Thomas J. Maimone等研究人员，开发出Altemicidin生物碱的去芳香性合成路线。

本文要点

1）研究人员报告了一个独特的，非生物的策略来合成这一类生物碱，这一简洁的路线可以从简单的化学原料出发合成Altemicidin。

2）主要的化学发现包括利用去芳香化吡啶鎓加成和偶极环加成串联反应手性选择性地安插季铵基团，以及利用化学选择性钼介导的双重还原，在尽量少的氧化还原操作下，合成全官能团化的氮杂茚满核心结构。

3）荧光各向异性实验表明，含14的Pol β预处理抑制了DNA的结合。在野生型小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中使用前抑制剂（pro-14）的实验表明，抑制剂（5 μM）本身无细胞毒性，但与DNA烷基化剂甲磺酸甲酯（MMS）协同作用杀死细胞。

4）Pol β缺失MEFs实验表明pro-14对目标酶具有选择性。pro-14还能与MMS和博莱霉素协同作用杀死HeLa细胞。

本文研究表明pro-14可能是研究Pol β在疾病中的作用的重要工具。

参考文献：

Claire S. Harmange Magnani, et al. Dearomative Synthetic Entry into the Altemicidin Alkaloids. JACS, 2021.

DOI：10.1021/jacs.1c04147

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c04147