抑癌基因APC是结直肠癌中最常见的突变基因。肠道干细胞中Apc的缺失通过增加WNT信号传导来驱使小鼠腺瘤的形成，但WNT配体分泌的减少增加了Apc突变肠道干细胞定殖隐窝（也称为固定）的能力。有鉴于此，美国哈佛医学院的Owen J. Sansom、芬兰赫尔辛基大学的Pekka Katajisto等研究人员，发现来自Apc突变细胞的NOTUM促进克隆竞争从而引发癌症。
本文要点
1）研究人员破译了Apc突变细胞如何获得优于野生型的克隆优势来实现固定。
2）研究人员发现，Apc突变细胞富含编码几种分泌性WNT拮抗剂的转录物，其中Notum表达最高。
3）来自Apc突变细胞的条件培养基以NOTUM依赖性方式抑制野生型类器官的生长。
4）此外，NOTUM分泌的Apc突变体克隆主动抑制周围野生型隐窝细胞的增殖并推动它们的分化，从而在竞争中战胜了来自微环境的隐窝细胞。
5）NOTUM的遗传或药理学抑制消除了Apc突变细胞扩大和形成肠腺瘤的能力。
本文研究将NOTUM确定为突变固定早期阶段的关键介导者，这能够靶向用于恢复野生型细胞的竞争力，并为处于结直肠癌的高风险人群提供了预防策略。
参考文献：
Dustin J. Flanagan, et al. NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer. Nature, 2021.
DOI：10.1038/s41586-021-03525-z
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03525-z
