肥胖是常见疾病，具有导致发病率和死亡率的严重不良反应，基因在决定人获取能量、将其存储形成脂肪的过程中起到非常重要作用，通过基因能看出人发生肥胖的危险。对一些具有严重早发性肥胖的病人研究中，发现超过20个变体对体重指数（BMI）具有非常大的影响，但是在全基因组关联研究发现数百个变体表现更加微妙和不易发现的效应。有鉴于此，美国再生元制药公司Luca A. Lotta、Aris Baras等报道了通过全外显子组测序方法对超过600000个英国人、美国人、墨西哥人进行研究，发现了一些非常罕见的基因变体，作者鉴定了这些非同义变体（nonsynonymous）导致BMI的升高或降低效应，揭示了人体肥胖与基因之间的关系。

在同期Science上，来自剑桥大学代谢研究实验室的Giles S. H. Yeo, Stephen O'Rahilly对该项工作进行介绍和点评。

本文要点：

（1）

来自再生元公司的研究者发现了16个罕见非同义变体基因，其外显子对BMI表现了广泛重要性，其中四种基因在以往报道中出现，MC4R，PCSK1，GPR151，GIPR。这些基因在中枢神经系统中都得到较好表达，而且会影响人的食欲。GPR151和GIPR能够对G蛋白进行编码，等位异基因的失功能变体将导致响应的降低BMI作用；PCSK1和LEP是最早被发现具有导致肥胖作用的基因。进一步的，作者发现LEP、POMC、PSCK1的杂合变体与BMI指数的升高有关，LEPR的杂合变体不会导致BMI指数升高。

（2）

另外鉴定出的12个基因中，大多数基因在下丘脑中进行表达，这个现象与肥胖与中枢神经系统控制食欲、能量平衡的方面有关。相关发现拓展了体重控制与肥胖，外显子组测序法提高了人们对功能受损等位基因的等位基因频谱更加深入的理解，避免了用于鉴定GWAS的致病基因与确定因果作用的逻辑方向的两个难以克服问题。由于其与肥胖或血压相关性状有关，因此能够用于确定保护性等位基因。

（3）

这种人类外显子组测序方法有望成为研究哺乳类生物学机理的重要方法，本文研究成果清晰的展示了罕见的功能性等位基因位点，发现了相关的表型信息，研究结果有助于生物学研究的发展。

参考文献

Giles S. H. Yeo, Stephen O'Rahilly, Finding genes that control body weight, Science 2021, 373(6550), 30-31

DOI: 10.1126/science.abh3556

https://science.sciencemag.org/content/373/6550/30

Parsa Akbari, Ankit Gilani, Olukayode Sosina, Aris Baras*, Luca A. Lotta et al. Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity, Science 2021, 373(6550), eabf8683

DOI: 10.1126/science.abf8683

https://science.sciencemag.org/content/373/6550/eabf8683