在蛋白质中基因编码地引入新的化学键为生化研究、蛋白质工程和生物治疗应用提供了创新的途径。最近，潜在的生物活性非天然氨基酸(Uaas)被引入到蛋白质中，通过邻近反应共价靶向天然残基。芳基氟硫酸酯因其独特的生物相容性和通过硫(VI)氟交换(SuFEx)反应的多靶向性而特别吸引人。到目前为止，氟硫酸盐-l-酪氨酸(FSY)是唯一一个含有芳基氟硫酸盐的Uaa基因编码。FSY具有相对刚性和较短的侧链，限制了蛋白质靶向性的多样性和应用范围。有鉴于此，加利福尼亚大学旧金山分校的Lei Wang等研究人员，开发出一种基因编码的氟磺酰氧基苯甲酰赖氨酸，通过SuFEx化学进行蛋白质拓展共价键合。

本文要点

1）研究人员在大肠杆菌和哺乳动物细胞中设计并编码了一种新的潜在生物活性Uaa，氟磺酰氧基苯甲酰赖氨酸(FSK)。

2）由于FSK具有长而灵活的含氟硫酸芳基侧链，因此FSK在分子内和分子间、体外和活细胞中都特别擅长共价连接FSY无法连接的蛋白质位点。

3）此外，该研究组创建了共价纳米体，不可逆地与细胞上的表皮生长因子受体(EGFR)结合，FSK和FSY针对EGFR的不同位置，以对抗潜在的突变抗性。

4）研究人员建立了使用FSK和FSY，通过基因编码的化学交联来捕获活细胞中模糊的酶-底物的相互作用，使它们能够靶向Cys之外的残基，并在结合周围进行交联。

本文研究提供了一个强大的、基因编码的、潜在的生物活性SuFEx系统，用于在体外和体内在多种蛋白质中创建共价键，这将在生物学研究和应用有广泛使用。

参考文献：

Jun Liu, et al. A Genetically Encoded Fluorosulfonyloxybenzoyl-l-lysine for Expansive Covalent Bonding of Proteins via SuFEx Chemistry. JACS, 2021.

DOI：10.1021/jacs.1c04259

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c04259