肿瘤耐药是导致化学疗法或分子靶向疗法等肿瘤治疗手段失败的主要原因之一,限制了癌症药物的选择和使用。许多机制可能导致或促进多药耐药,但药物外排泵被认为是关键机制之一,它位于细胞膜上,从癌细胞中排出抗癌药物。P-糖蛋白(P-gp)被认为是耐药性肿瘤细胞膜上的多药转运蛋白/质膜跨膜蛋白,与多种类型的多药耐药性癌症有关。虽然直接抑制药物泵的外排功能可以克服癌症多药耐药性,但是忽略了药物泵在保护正常组织免受有毒异物的侵害以及广泛分布的内源性代谢物的伤害作用。因此,如何选择性的抑制肿瘤细胞膜上的药物外排泵,对解决肿瘤耐药性具有重要意义。国家纳米科学中心王海研究员等设计制备了一种褐藻素修饰的二氧化硅-碳纳米洋葱(FSCNO)混合纳米颗粒,该颗粒可以靶向肿瘤血管系统,将P-gp抑制剂和抗癌药物特异性释放到肿瘤细胞中,并避免干扰正常组织的保护能力。
本文要点:
(1) 本文用原硅酸四乙酯(TEOS)处理水溶性差的碳纳米洋葱(CNO),制备了水溶性良好的二氧化硅-碳纳米洋葱(SCNO)纳米颗粒。在制备过程中,将(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷(APTMS)偶联到该纳米粒子表面,然后通过静电作用将褐藻素载带到纳米粒子上,获得FSCNO纳米颗粒。最后,将第三代P-gp抑制剂(HM30181A,简称HM)和阿霉素(DOX)封装到FSCNO纳米颗粒中,获得光热转换能力和水溶性良好的FSCNO-DH纳米颗粒,优化的最佳封装比例为1:1:20,其中HM的包封率为68.5±1.7%,DOX的包封率为89.0±1.5%。
(2) 本文采用普通2D培养血管内皮细胞、模拟活体血液流动的微流体器件和3种不同小动物肿瘤模型验证了FSCNO-DH纳米颗粒可以通过表面褐藻素的修饰特异性地靶向肿瘤微环境中高表达P-selectin蛋白的血管组织。
(3) 本文采用两种耐药性肿瘤模型(NCI/ADR-RES和A2780ADR)证实了FSCNO-DH纳米颗粒具有良好的肿瘤治疗效果。靶向肿瘤血管的FSCNO-DH纳米颗粒通过低功率近红外激光触发了药物释放,从而抑制其药物外排功能,提高细胞内抗癌药物的生物利用度,逆转肿瘤细胞的耐药性,降低化疗药物的全身毒性。
Carbon Nano-onion-mediated Dual Targeting of P-selectin and P-glycoprotein to Overcome Cancer Drug Resistance. Nature Communication. 2021
DOI: 10.1038/s41467-020-20588-0
https://doi.org/10.1038/s41467-020-20588-0