PD-1 的阻断可释放 CD8 T 细胞 ，包括那些特异于MANA的细胞，但肿瘤微环境中的因素可以抑制这些 T 细胞反应。单细胞转录组学揭示了TIL中的整体 T 细胞功能障碍程序。然而，大多数 TIL 不识别肿瘤抗原 ，并且对 MANA 特异性 TIL 的转录程序知之甚少。有鉴于此，美国约翰霍普金斯大学的Kellie N. Smith、Drew M. Pardoll、Srinivasan Yegnasubramanian和Hongkai Ji等研究人员，揭示新抗原特异性肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 在抗 PD-1 治疗的肺癌中的转录程序。
本文要点
1）研究人员在新辅助抗 PD-1 治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中使用特异性 T 细胞测定的突变相关新抗原 (MANA)功能扩增来鉴定 MANA 特异性 T 细胞克隆。
2）研究人员使用T 细胞受体作为条形码，使用耦合的单细胞 RNA 测序和 T 细胞受体测序来追踪和分析它们在肿瘤微环境中的转录程序。
3）在 TIL 中发现 MANA 和病毒特异性克隆，无论反应如何，MANA、流感病毒和 Epstein-Barr 病毒特异性 TIL 都有独特的转录程序。
4）尽管暴露于同源抗原，MANA 特异性 TIL 表达不完全激活的溶细胞程序。MANA 特异性 CD8 T 细胞具有组织驻留记忆 (TRM) 细胞的标志性转录程序，但与流感特异性 TRM 细胞相比，白细胞介素 7 受体 (IL-7R) 水平低且对白细胞介素 7 (IL-7) 的反应较弱。
5）与来自应答肿瘤的克隆相比，来自非应答肿瘤的 MANA 特异性克隆表达 T 细胞受体，配体依赖性信号显著降低，主要局限于 HOBIThigh TRM 亚群，并协同上调检查点、杀伤抑制受体和 T 细胞活化抑制剂。
本文研究发现为克服对 PD-1 阻断的耐药性提供了重要的见解。
参考文献：
Justina X. Caushi, et al. Transcriptional programs of neoantigen-specific TIL in anti-PD-1-treated lung cancers. Nature, 2021.
DOI：10.1038/s41586-021-03752-4
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03752-4
