fusion-TF代表了一类难以治疗的肿瘤驱动蛋白。最近，蛋白质降解已经成为靶向这些挑战性肿瘤蛋白的一种策略。然而，调节fusion-TF稳定性的机制通常是未知的。有鉴于此，美国丹娜-法伯癌症研究所的Kimberly Stegmaier等研究人员，发现TRIM8调控EWS/FLI癌蛋白来促进尤文肉瘤的生存。

本文要点

1）研究人员利用CRISPR-Cas9筛选，发现TRIM8（tripartite motif-containing 8）是一个E3泛素连接酶，它能泛素化和降解EWS/FLI，这是尤文肉瘤的一个驱动性融合转录因子（fusion-TF）。

2）此外，与其他700多个癌症细胞系相比，研究人员发现TRIM8在尤文肉瘤中具有选择性依赖。

3）从机制上讲，TRIM8的敲除导致EWS/FLI蛋白水平的增加，而这种增加是不能耐受的。EWS/FLI作为TRIM8的新形态底物，这确定了这种依赖的选择性性质。

4）fusion-TF蛋白的稳定性受到严格的调控，并强调融合肿瘤蛋白特异性调节因子是选择性的治疗靶标。

本文研究提供了一个可行的策略来治疗性地利用尤文肉瘤和潜在的fusion-TF驱动型癌症中的癌基因过量。

参考文献：

Bo Kyung A. Seong, et al. TRIM8 modulates the EWS/FLI oncoprotein to promote survival in Ewing sarcoma. Cancer Cell, 2021.

DOI：10.1016/j.ccell.2021.07.003

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00380-9