尽管取得了令人印象深刻的进展，但超过50%的患者在接受CD19靶向嵌合抗原受体T细胞（CAR19）治疗时出现了进展性疾病。16名在CAR19治疗后出现进展性疾病的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中，有10名患者的CD19缺失或偏低。治疗前较低的表面CD19密度与进展性疾病有关。有鉴于此，美国斯坦福大学的David B. Miklos、Crystal L. Mackall等研究人员，完成CAR T细胞双靶向CD19和CD22治疗复发性或难治性B细胞恶性肿瘤成年患者的1期试验。

本文要点

1）为了防止CD19^-或CD19^lo疾病的复发，研究人员在一项针对复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和LBCL成人的I期临床试验（NCT03233854）中测试了一种针对CD19和/或CD22的双特异性CAR（CD19-22.BB.z-CAR）。主要终点是生产可行性和安全性，次要终点是疗效。

2）主要终点已经达到；97%的产品达到了方案规定的剂量，在剂量升级过程中没有出现剂量限制性毒性。

3）在B-ALL（n=17）中，100%的患者有反应，88%的最小残留疾病阴性完全缓解（CR）；在LBCL（n=21）中，62%的患者有反应，29%CR。

4）50%的B-ALL患者（10人中有5人）和29%的LBCL患者（14人中有4人）出现CD19^-/lo复发，但与CD22^-/lo疾病没有关系。

5）CD19/22^-CAR产品在受到CD22相对于CD19的刺激时表现出细胞因子的产生减少。

本文研究结果进一步暗示抗原丢失是CAR T细胞耐药性的主要原因，从而突出了工程化多特异性CAR T细胞在不同靶点上具有同等效力的难题，并确定了细胞因子产生是CAR T细胞效力的一个重要质量指标。

参考文献：

Jay Y. Spiegel, et al. CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies: a phase 1 trial. Nature Medicine, 2021.

DOI：10.1038/s41591-021-01436-0

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01436-0