编码组蛋白H3蛋白的基因发生驱动性突变，导致H3-K27M在儿童中线脑瘤中频繁出现。然而，H3-K27M导致肿瘤发生的确切机制仍不清楚。有鉴于此，爱尔兰都柏林圣三一大学的Adrian P. Bracken等研究人员，发现PRC2和增强子功能的同时破坏是人类后脑神经干细胞中组蛋白H3.3-K27M致癌活性的基础。

本文要点

1）研究人员使用人类后脑神经干细胞来模拟了p.Lys27Met替换（H3-K27M）在相关发育背景下对表观基因组景观的影响。

2）表位标记的组蛋白H3.3的全基因组图谱显示，野生型和K27M突变体都大量结合在预先存在的活跃增强子和启动子上，在较小程度上结合在多梳抑制复合物2（PRC2）结合区域。

3）在活跃的增强子部位，H3.3-K27M导致局灶性的H3K27ac丢失，染色质可及性降低，以及附近神经发育基因的转录表达减少。

4）此外，H3.3-K27M富集在PRC2靶基因的一个亚群中，导致PRC2和PRC1的结合增加和转录抑制增强，这可被PRC2抑制剂部分逆转。

本文研究表明，H3.3-K27M不是强加新的转录回路，而是通过破坏PRC2和增强子的功能，将起始细胞锁定在其预先存在的、不成熟的表观基因组状态，从而驱动肿瘤的发生。

参考文献：

Gerard L. Brien, et al. Simultaneous disruption of PRC2 and enhancer function underlies histone H3.3-K27M oncogenic activity in human hindbrain neural stem cells. Nature Genetics, 2021.

DOI：10.1038/s41588-021-00897-w

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00897-w