最近出现的非遗传机制是癌症治疗失败的重要驱动因素，一些癌细胞在治疗过程中可以进入可逆的耐药宿主状态。虽然大多数癌症宿主在药物存在的情况下仍然处于停滞状态，但在构成性药物治疗下，一个罕见的亚群可以重新进入细胞周期。人们对使癌症宿主在药物存在下保持增殖能力的非遗传机制知之甚少。有鉴于此，美国哈佛医学院的Aviv Regev、Joan S. Brugge等研究人员，发现循环肿瘤持久者细胞产生于具有不同程序的谱系。
本文要点
1）研究人员为了研究这种罕见的、瞬时抗性的增殖性的宿主群体，开发了Watermelon，一种高复杂度的表达型条形码慢病毒库，用于同时追踪每个细胞的克隆来源以及增殖和转录状态。
2）结果表明，循环和非循环的持久者产生于不同的细胞系，并具有不同的转录和代谢程序。
3）抗氧化基因程序的上调和向脂肪酸氧化的代谢转变与多种癌症类型的持久性增殖能力有关。阻碍氧化应激或代谢重编程改变了循环持久者的比例。
4）在人类肿瘤中，与循环性持久者有关的程序在对多种靶向治疗的反应中诱发了最小的残留疾病。
本文研究的Watermelon系统能够识别出罕见的持久性细胞系，这些细胞系在药物压力下会优先增殖，从而暴露出新的弱点，可以作为延缓甚至防止疾病复发的靶标。
参考文献：
Yaara Oren, et al. Cycling cancer persister cells arise from lineages with distinct programs. Nature, 2021.
DOI：10.1038/s41586-021-03796-6
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03796-6
