转移是胰腺导管腺癌(PDAC)具有高死亡率的主要原因之一。研究表明,自噬会调节肿瘤细胞的转移、组织侵袭和黏着斑的形成。因此,抑制自噬有望能够抑制肿瘤的生长和转移。然而,丰富的细胞外基质往往会阻碍治疗药物的深入渗透。为了提高抑制胰腺癌转移的药物的渗透力,四川大学何勤教授和Man Li将抗PDAC的一线化疗药物吉西他滨(GEM)负载在6PA修饰的DGL(PDGL)纳米颗粒中以获得PDGL-GEM,然后将PDGL-GEM与自噬抑制剂磷酸氯喹(CQ)、磷酸钙共沉淀以形成PDGL-GEM@CAP/CQ,从而设计了一种对pH响应的给药系统。
本文要点:
(1)实验对所制备的纳米炸弹PDGL-GEM@CAP/CQ的大小和形态进行了表征,并在pH为6.5和7.4的条件下对其细胞摄取、细胞毒性和抑制自噬的能力进行了研究。随后,实验以小鼠为研究对象,对于纳米炸弹的抗肿瘤和抗转移作用进行了验证。结果表明,pH诱导的磷酸钙溶解能够促进CQ从纳米弹中被释放出来,并能够增强PDGL-GEM的深入渗透性能。在细胞内释放的GEM能够抑制肿瘤的生长,而CQ则可以下调肿瘤细胞和成纤维细胞的自噬。
(2)研究表明,PDGL-GEM@CAP/CQ对异种移植肿瘤和原位肿瘤的生长抑制作用显著优于其他对照组。更重要的是,机制研究表明该纳米炸弹可通过下调MMP-2和桩蛋白以抑制转移,并同时减少纤维化。综上所述,这一研究所开发的pH响应型PDGL-GEM@CAP/CQ可通过自噬依赖通路以有效抑制胰腺癌的发展和转移。
Xiaoxiao Chen. et al. Co-delivery of autophagy inhibitor and gemcitabine using a pH-activatable core-shell nanobomb inhibits pancreatic cancer progression and metastasis. Theranostics. 2021
DOI: 10.7150/thno.60437
https://www.thno.org/v11p8692.htm