CDK4/6抑制剂palbociclib(PAL)与抗荷尔蒙药物联合使用时可明显改善HR+/HER2-乳腺癌的无进展生存期。有鉴于此,美国哈佛医学院的Stephen J. Elledge等研究人员,发现适应性免疫系统是选择肿瘤抑制基因 (TSG)失活的主要驱动力。
本文要点
1)研究人员试图在临床前模型中并通过对临床转录组标本的分析来发现PAL的耐药机制,这些机制集中在诱导MYC肿瘤基因和Cyclin E/CDK2活性上。
2)研究人员提出,用小分子药物靶向G1激酶CDK2、CDK4和CDK6可以克服对CDK4/6抑制的抗性。
3)研究人员报道了PF-06873600(PF3600)的药效学和疗效,PF-06873600是一种吡啶类药物,对CDK2/4/6活性有强效抑制作用,在多种体内肿瘤模型中都有疗效。与临床分析一起,MYC活性预测了PF3600在多个细胞系的疗效。
4)最后,研究人员发现CDK2/4/6的抑制并不影响肿瘤特异性免疫检查点阻断反应在合体模型中的作用。
本文研究预计,目前处于第一阶段临床试验的PF3600为CDK4/6抑制不足以改变疾病进展的癌症患者提供了一种治疗选择。
参考文献:
Kevin Freeman-Cook, et al. Expanding control of the tumor cell cycle with a CDK2/4/6 inhibitor. Cancer Cell, 2021.
DOI:10.1016/j.ccell.2021.08.009
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00449-9