人类细胞色素P₄₅₀（CYP）CYP₃A₄和CYP₃A₅酶代谢占据超过一半的上市药物。它们具有高度的结构和底物相似性，通常作为CYP₃A_4/5一起研究。然而，CYP₃A₅优先代谢几种临床处方药物，如他克莫司。CYP₃A₅的遗传多态性使基于种族的他克莫司剂量调整成为减少器官移植后急性排斥反应的必要条件。此外，CYP₃A₄和CYP₃A₅的不同组织分布和表达水平可加重治疗期间的毒性。因此，需要CYP₃A₅的选择性抑制剂来区分CYP₃A₅和CYP₃A₄的作用，并作为潜在治疗开发的起点。有鉴于此，美国圣朱迪儿童研究医院的Taosheng Chen等研究人员，揭示选择性抑制人细胞色素P450 3A5的结构基础。

本文要点

1）研究人员报道了CYP₃A₅与先前报道的选择性抑制剂丙酸氯倍他索（CBZ）复合物的晶体结构。

2）其是第一个具有I型抑制剂的CYP₃A₅结构，与先前报道的无底物和II型抑制剂结合结构一起构成了主要的CYP₃A₅结构形式。

3）在结构导向突变分析的支持下，CYP₃A₅–CBZ结构表明，CYP₃A₅中F–F′环的独特构象使CBZ能够选择性结合CYP₃A₅。

4）几个极性相互作用，包括氢键，稳定了CBZ的位置，并与这种独特的F–F′环构象相互作用。

5）此外，使用CBZ类似物的功能和生物物理分析强调了血红素相邻部分对选择性CYP₃A₅抑制的重要性。

本文研究发现可用于指导更有效和选择性CYP₃A₅抑制剂的进一步开发。

参考文献：

Jingheng Wang, et al. Unraveling the Structural Basis of Selective Inhibition of Human Cytochrome P450 3A5. JACS, 2021.

DOI：10.1021/jacs.1c07066

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c07066