人类肌萎缩性侧索硬化症与额颞叶痴呆症（ALS/FTD）是一种致命的、目前无法治疗的疾病，其特点是认知能力迅速下降和瘫痪。阐明最初的细胞病理是治疗目标发展的核心，但从无症状的病人身上获取样本并不可行。有鉴于此，英国剑桥大学的András Lakatos、Gabriel Balmus等研究人员，发现ALS/FTD大脑类器官切片培养物显示出明显的早期星形细胞和可靶向神经元病理特征。

本文要点

1）研究人员报告了从人类诱导多能干细胞（iPSC）中获得的大脑类器官切片模型，该模型再现了成熟的皮质结构，并显示了C9ORF72型ALS/FTD的早期分子病理学。

2）利用单细胞RNA测序和生物测定的组合，研究人员揭示了星形胶质细胞和神经元中不同的转录、蛋白稳定和DNA修复障碍。

3）结果表明，星形胶质细胞显示自噬信号蛋白P62的水平增加，深层神经元积累二肽重复蛋白poly(GA)、DNA损伤和发生核分裂，这些都可以通过GSK2606414进行药理救援。

本文研究表明，患者特异性iPSC衍生的皮质类器官切片培养是一个可重复的转化平台，可以研究临床前ALS/FTD机制以及新的治疗方法。

参考文献：

Kornélia Szebényi, et al. Human ALS/FTD brain organoid slice cultures display distinct early astrocyte and targetable neuronal pathology. Nature Neuroscience, 2021.

DOI：10.1038/s41593-021-00923-4

https://www.nature.com/articles/s41593-021-00923-4