大多数致癌因子是细胞内蛋白，因此限制了它们的免疫治疗目标是由个别HLA异型呈现的变异肽（新抗原）。然而，大多数癌症都有适度的突变负担，不足以使用基于新抗原的疗法产生反应。神经母细胞瘤是一种儿科癌症，其突变很少，而是由表观遗传失调的转录网络驱动。有鉴于此，美国费城儿童医院的John M. Maris等研究人员，通过以肽为中心的CAR实现细胞内肿瘤蛋白的交叉HLA靶向。
本文要点
1）研究人员发现，神经母细胞瘤免疫肽组富含来自肿瘤发生所必需的蛋白肽，并重点针对人类白细胞抗原（HLA）-A*24:02上发现的未突变的肽QYNPIRTTF，该肽来自神经母细胞瘤依赖基因和核心转录调节因子PHOX2B。
2）为了靶向QYNPIRTTF，研究人员利用预测的潜在交叉反应肽的counter-panning策略，开发了以肽为中心的嵌合抗原受体（CAR）。
3）研究人员进一步假设，以肽为中心的CAR在以类似的方式呈现时可以识别其他HLA异型的肽。在计算模型的启发下，结果表明PHOX2B肽中心的CAR也能识别HLA-A*23:01和高度分化的HLA-B*14:02呈现的QYNPIRTTF。
4）研究人员证明了在体外对表达这些HLA的神经母细胞的强效和特异性杀伤，以及在小鼠体内肿瘤的完全消退。
本文研究数据表明，以肽为中心的CAR有可能极大地扩展免疫治疗靶点库，包括非免疫性的细胞内肿瘤蛋白，并通过打破传统的HLA限制，扩大受益于这种治疗的患者群体。
参考文献：
Mark Yarmarkovich, et al. Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs. Nature, 2021.
DOI：10.1038/s41586-021-04061-6
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04061-6
