尽管单基因扰动筛选发现了一些新的靶标，但经常改变的驱动因素所特有的脆弱性还没有被发现。一个重要的问题是功能冗余基因之间的补偿关系是否掩盖了单基因扰动研究中的潜在治疗靶标。有鉴于此，美国哈佛医学院的William R. Sellers等研究人员，通过旁系物敲除分析确定DUSP4和DUSP6是MAPK途径驱动的癌症中的双基因依赖性。
本文要点
1）研究人员为了确定二基因依赖关系，开发了一个CRISPR旁系物靶向库，来研究了破坏3,284个基因、5,065个旁系物对和815个旁系物家族的生存能力影响。
2）研究人员发现，DUSP4和DUSP6的双重失活通过MAPK信号的过度激活选择性地损害了NRAS和BRAF突变体细胞的生长。
3）此外，对MAPK途径治疗剂有抵抗力的细胞对DUSP4和DUSP6扰动变得交叉敏感，因此，对抑制剂的抵抗机制加强了这种脆弱的机制。
本文研究表明，多基因扰动技术揭示了以前没有认识到的基因弱点，这些弱点可能被用作癌症的新治疗靶标。
参考文献：
Takahiro Ito, et al. Paralog knockout profiling identifies DUSP4 and DUSP6 as a digenic dependence in MAPK pathway-driven cancers. Nature Genetics, 2021.
DOI：10.1038/s41588-021-00967-z
https://www.nature.com/articles/s41588-021-00967-z
