SWI/SNF复合物在染色质重塑中具有关键作用，并且在20%以上的癌症中发生改变。有鉴于此，美国密歇根大学的Arul M. Chinnaiyan等研究人员，在前列腺癌中实现对SWI/SNF ATP酶的靶向降解。

本文要点

1）研究人员开发了一种SWI/SNF ATP酶亚基SMARCA2和SMARCA4的蛋白分解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂，称为AU-15330。

2）相对于正常和其他癌细胞系，雄性激素受体（AR）⁺ forkhead box A1（FOXA1）⁺前列腺癌细胞对SMARCA2和SMARCA4的双重降解非常敏感。

3）SWI/SNF ATP酶降解能迅速压实由转录因子结合的顺式调控元件，这些转录因子能驱动前列腺癌细胞增殖，即AR、FOXA1、ERG和MYC，从而使它们脱离染色质，使其核心增强子回路失效，并废除下游的致癌基因程序。

4）SWI/SNF ATP酶的降解还破坏了超级增强子和启动子环路的相互作用，而这些作用能够重塑AR、FOXA1和MYC致癌基因本身的高表达。

5）AU-15330能有效地抑制前列腺癌异种移植模型中的肿瘤生长，并与AR拮抗剂恩扎鲁胺协同作用，甚至能在无毒性的情况下诱发去势抵抗型前列腺癌（CRPC）模型的疾病缓解。

本文研究表明，阻碍SWI/SNF介导的增强子可及性是一种有希望的治疗方法，可用于增强子噬性癌症。

参考文献：

Lanbo Xiao，et al. Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer. Nature, 2021.

DOI：10.1038/s41586-021-04246-z

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04246-z