碳青霉烯类抗生素是一种重要的抗生素，但其疗效日益受到金属-β-内酰胺酶（MBL）的影响。有鉴于此，英国牛津大学Christopher J. Schofield等研究人员，报道了模拟β-内酰胺结合可以产生广谱金属-β-内酰胺酶抑制剂。

本文要点

1）研究人员报告了有效的广谱MBL抑制剂的发现和优化。NDM-1抑制剂的高通量筛选确定吲哚-2-羧酸盐（INC）为潜在的β-内酰胺酶稳定的β-内酰胺模拟物。

2）随后的结构-活性关系研究表明，INC是一种新型的有效MBL抑制剂，对所有具有重要临床意义的MBL都有效。

3）结晶学研究揭示了INC与MBLs的结合模式，在某些方面，模拟了预测完整碳青霉烯类的结合模式，包括Zn(II）结合羟基的维持，在其他方面，模拟了在MBL-碳青霉烯产品复合物中观察到的结合。

4）INC可恢复碳青霉烯对多重耐药革兰氏阴性细菌的活性，且耐药频率较低。INC还具有良好的体内安全性，与美罗培南联合使用时，在腹膜炎和小鼠大腿感染模型中显示出强大的体内疗效。

参考文献：

Jürgen Brem, et al. Imitation of β-lactam binding enables broad-spectrum metallo-β-lactamase inhibitors. Nature Chemistry, 2021.

DOI：10.1038/s41557-021-00831-x

https://www.nature.com/articles/s41557-021-00831-x