稳定非活性蛋白构象的小分子是一种未被充分利用的策略，用于对动态或其他难以解决的蛋白进行药物治疗。有鉴于此，美国基因泰克公司的Marie Evangelista等研究人员，发现构象锁定抗体可用于KRAS抑制剂的发现和表征。

本文要点

1）研究人员为了促进这种抑制剂的发现和表征，创建了一个筛选平台，以确定分子探针的构象锁定抗体（CLAMP），从而区分和诱导罕见的蛋白质构象状态。

2）将该方法应用于KRAS，研究人员发现CLAMP能识别由共价抑制剂稳定的KRAS^G12C的开放构象。

3）其中一个CLAMP能够使KRAS^G12C的共价修饰在体内可视化，并可用于研究患者肿瘤中对KRAS^G12C抑制剂的反应异质性。

4）第二个CLAMP通过稳定KRAS^G12C的特定构象，增强了与KRAS^G12C开关II区（SWII）结合的弱配体的亲和力，从而能够在高通量筛选中发现可作为药物开发线索的此类配体。

本文研究结果表明，结合抗体和小分子的互补特性将有利于动态蛋白质的研究和药物治疗。

参考文献：

Christopher W. Davies，et al. Conformation-locking antibodies for the discovery and characterization of KRAS inhibitors. Nature Biotechnology, 2021.

DOI：10.1038/s41587-021-01126-9

https://www.nature.com/articles/s41587-021-01126-9