在由儿童生殖细胞DNA错配修复缺陷或聚合酶校对缺陷（MMRD 和 PPD）引发的癌症病人中会产生高频突变和微卫星插入-缺失（MS-indel）。由于对化学辐射的固有抵抗力，MMRD 和PPD癌症通常是致命的。有鉴于此，加拿大多伦多病童医院的Uri Tabori等研究人员，发现生殖细胞DNA复制修复缺陷可作为儿童对PD-1抑制反应的基因组预测因子。

本文要点

1）尽管之前的研究表明免疫检查点抑制剂(ICI)并不适用于儿童，但研究人员假设由MMRD和PPD引起的超突变将改善这些患者在ICI治疗后的结果。

2）使用国际联盟注册研究，研究人员对38名患者的45例进行性或复发性肿瘤进行了ICI治疗。

3）在大多数患者中观察到持久的客观反应，最终的3年生存率为41.4%。高突变负荷可预测由MMRD+PPD造成超突变癌症的反应（>100突变/Mb）；而MS-indels预测具有较低突变负荷（10-100 突变/Mb）的MMRD肿瘤反应。

4）此外，即使在胶质瘤等“免疫学惰性”肿瘤中，这两种机制也与免疫浸润增加有关，从而产生了有利的反应。假性进展很常见，并且与肿瘤微环境和全身免疫激活有关。

5）此外，继续ICI治疗对复发性患者产生了持久的反应。

本文研究表明，先前未知对 ICI治疗有反应的肿瘤患者（包括中枢神经系统和同步性癌症）的生存率有所提高，并确定了突变负荷和MS-indel在预测对免疫治疗持续反应方面的双重作用。

参考文献：

Anirban Das, et al. Genomic predictors of response to PD-1 inhibition in children with germline DNA replication repair deficiency. Nature Medicine, 2021.

DOI：10.1038/s41591-021-01581-6

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01581-6