Fused in sarcoma(FUS)是一种RNA结合蛋白,在遗传和病理上与罕见的侵袭性肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆症(FTD)有关。有鉴于此,美国哥伦比亚大学的Neil A. Shneider等研究人员,发现反义寡核苷酸沉默FUS表达可作为肌萎缩侧索硬化症的治疗方法。
本文要点
1)研究人员为了探索突变体FUS导致ALS和FTD神经变性的机制,研究人员产生了一系列FUS基因敲入小鼠品系,这些品系表达相当于ALS相关的突变体FUSP525L和FUSΔEX14蛋白。
2)在FUS突变体小鼠中,研究人员发现渐进的、年龄依赖性的运动神经元损失,这是毒性功能剂量依赖性增加的结果,与FUS和相关RNA结合蛋白的不可溶性有关。
3)在这种与疾病相关的ALS-FUS小鼠模型中,研究人员发现ION363(一种非等位特异性的FUS反义寡核苷酸)能有效地沉默Fus并降低大脑和脊髓中FUS蛋白的产后水平,并延缓运动神经元的退化。
4)在一名FUSP525L突变的ALS患者身上,研究人员提供了初步证据,反复鞘内注射ION363降低了中枢神经系统中野生型和突变型FUS的水平,导致作为疾病病理标志的FUS聚集物明显减少。
本文研究表明,在小鼠遗传学和人类临床研究中,研究人员提供的证据支持将FUS沉默作为FUS依赖性ALS和FTD的治疗策略。
参考文献:
Vladislav A. Korobeynikov, et al. Antisense oligonucleotide silencing of FUS expression as a therapeutic approach in amyotrophic lateral sclerosis. Nature Medicine, 2022.
DOI:10.1038/s41591-021-01615-z
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01615-z