表皮生长因子受体(EGFR)在人类癌症中经常发生突变，是一个重要的治疗靶点。EGFR抑制剂在肺癌中已取得成功，细胞内酪氨酸激酶结构域的突变激活了受体，但在多形性胶质母细胞瘤(GBM)中却没有成功，因为突变仅发生在细胞外区域。有鉴于此，美国耶鲁大学医学院的Mark A. Lemmon等研究人员，发现胶质母细胞瘤突变会改变EGFR二聚体结构以防止配体偏倚。

本文要点

1）研究人员发现常见的细胞外GBM突变阻止了EGFR区分其激活配体。不同的生长因子配体稳定不同的EGFR二聚体结构，这些结构以不同的动力学发出信号来指定或偏向结果。

2）EGF自身会诱导强对称二聚体，这些二聚体会瞬时发出信号促进增殖。上皮调节蛋白(EREG)诱导较弱的不对称二聚体，驱动持续的信号传导和分化。

3）GBM突变降低了EGFR在细胞检测中区分EGREG和EGF的能力，并允许EGFR形成强（EGF样）二聚体以响应EREG和其他低亲和力配体。

4）使用X射线晶体学，研究人员进一步表明 R84K GBM 突变使EREG驱动的细胞外二聚体对称，因此它们类似于通常在EGF中看到的二聚体。相比之下，第二个GBM突变A265V重塑了关键的二聚化接触，以增强不对称EREG驱动的二聚体。

本文研究结果证明了EGFR在GBM中改变配体识别的重要作用，对治疗靶向具有潜在意义。

参考文献：

Chun Hu, et al. Glioblastoma mutations alter EGFR dimer structure to prevent ligand bias. Nature, 2022.

DOI：10.1038/s41586-021-04393-3

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04393-3