由于难以控制二硫键配对，天然产生的富含二硫键的肽（DRPs）的工程设计受到了极大的阻碍。利用折叠导向基序和非标准巯基氨基酸的新型DRPs易于折叠，具有预期的二硫键连接性，代表了肽配体和治疗学发展的一类新支架。然而，支架的多样性有限，尤其是难以被核糖体翻译的非标准氨基酸[例如青霉胺（Pen）]的使用，极大地阻碍了这些DRPs的进一步开发和应用。有鉴于此，厦门大学的吴川六、山东大学的尹贻贞等研究人员，开发了用于开发多环肽库的非标准二硫键导向基序的设计和核糖体掺入方法。

本文要点

1）研究人员设计并合成了非经典的双硫醇基序，这些基序带有类似于Pen硫醇的空间位阻硫醇基团，以导致肽折叠成特定的双环和三环结构。

2）这些双硫醇基序可以通过与遗传密码重编程集成的商用纯系统以核糖体方式并入肽中，这使得首次能够体外表达具有两个非标准和正交二硫键的双环肽。

3）研究人员进一步构建了一个由mRNA编码的双环肽库，利用该库成功地筛选出了与蛋白质具有纳摩尔亲和力的新型双环肽配体。

本文研究提供了一种新的、通用的、可靠的方法，用于非天然肽来源的新结构和新功能DRPs的从头发现，这将极大地促进肽药物的发现。

参考文献：

Huilei Dong, et al. Design and Ribosomal Incorporation of Noncanonical Disulfide-Directing Motifs for the Development of Multicyclic Peptide Libraries. JACS, 2022.

DOI：10.1021/jacs.2c00216

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c00216