PROTACs 的靶向蛋白质降解 (TPD) 是控制细胞内致病蛋白质水平的一种有前途的策略。 虽然靶向蛋白质降解正在成为一种创新的药物发现范例，但目前只有有限数量的E₃连接酶：用于诱导蛋白质降解的配体对。

鉴于此，耶鲁大学Craig M. Crews等人报告了一种通过劫持甲基化阅读器：E₃ 连接酶复合物来诱导蛋白质降解的新方法。

L₃MBTL₃ 是一种甲基赖氨酸阅读器蛋白，可与 Cul₄^DCAF5 E₃ 连接酶复合物结合，并靶向甲基化蛋白以进行蛋白酶体降解。通过采用这种自然机制，研究人员报告了招募L₃MBTL₃的 PROTAC的设计和生物学评估，并证明了 FKBP₁₂ 和 BRD₂ 的核特异性降解。

研究人员将此设想为一种可推广的方法，可在 PROTAC 设计中利用其他阅读器蛋白相关的 E₃ 连接酶复合物来扩展 E₃ 连接酶工具箱，并探索靶向蛋白质降解的全部潜力。

参考文献：

Hijacking Methyl Reader Proteins for Nuclear-Specific Protein Degradation. J. Am. Chem. Soc. 2022.

https://doi.org/10.1021/jacs.2c00874