以原子和步骤高效的方式引入分子的复杂性仍然是现代合成化学的一个突出目标。人工生物合成途径通过使用酶同时或以一锅的方式进行多个合成步骤，能够独特地应对这一挑战。在体外进行生物合成，避免了与细胞代谢的交叉，并通过使用非天然的辅助因子和合成试剂来重新设计关键的生物合成途径，从而进一步扩大了其适用范围。有鉴于此，美国默克公司的John A. McIntosh、Zhijian Liu等研究人员，利用激酶-环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）级联合成治疗性的STING激活剂。

本文要点

1）研究人员描述了MK-1454酶促级联的发现和构建，MK-1454是一种高效的干扰素基因（STING）激活剂，正在作为免疫肿瘤学疗法进行研究。

2）MK-1454由两个非天然核苷酸单硫磷酸盐组成，在一个单锅级联中非对映选择地组装，其中两个硫代三磷酸核苷在生物催化下同时产生，然后在一个工程化动物cGAS的催化下耦合和环化。

3）对于硫代三磷酸酯的合成，三个激酶被设计为开发一个非自然的辅助因子循环系统，其中一个硫代三磷酸酯在其自身的合成中充当辅助因子。

本文研究表明，目前存在着利用生物合成方法来发现和制造复杂非天然分子的巨大能力。

参考文献：

John A. McIntosh, et al. A kinase-cGAS cascade to synthesize a therapeutic STING activator. Nature, 2022.

DOI：10.1038/s41586-022-04422-9

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04422-9