GPCR是细胞表面的受体,对各种刺激作出反应,诱导细胞膜上的信号传导途径。最近的进展已经产生了关键中间体的原子结构和脂质在信号传导中的作用。然而,实时捕捉野生型受体的信号事件,通过局部膜到其下游效应器,仍然是难以实现的。有鉴于此,英国牛津大学的Carol V. Robinson等研究人员,通过天然膜捕捉到视紫红质受体信号级联。
本文要点
1)研究人员使用质谱法直接从天然圆盘膜的碎片中探测了典型的A类G蛋白偶联受体(GPCR),即视紫红质。
2)研究人员监测了暗适应的视紫红质向视蛋白的实时光转化,描述了视网膜的异构化和水解步骤,并进一步表明,该反应在其天然膜中比在去垢剂胶束中要慢很多。
3)考虑到与视紫红质一起喷出的脂质,研究人员证明了视紫红质可以通过光异构化的视网膜-脂质共轭物在膜中再生,并且研究人员提供了证据表明在信号传递过程中,视紫红质与不饱和长链磷脂酰胆碱的关联度增加。
4)为了捕捉信号级联的次要步骤,研究人员监测到光通过失去GDP来激活转导蛋白(Gt),生成中间的apo-三聚体G蛋白,并观察到Gαt-GTP亚单位与PDE6相互作用,水解环状GMP。
5)研究人员还展示了视紫红质靶向化合物如何通过视紫红质-视蛋白和转导蛋白信号通路刺激或抑制信号传导。
本文研究结果不仅揭示了局部脂质对视紫红质信号和再生的影响,而且使研究人员能够提出在局部膜环境中发现GPCR药物的范式。
参考文献:
Siyun Chen, et al. Capturing a rhodopsin receptor signalling cascade across a native membrane. Nature, 2022.
DOI:10.1038/s41586-022-04547-x
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04547-x