PARP抑制剂(PARPi)极大地改变了BRCA突变的晚期卵巢肿瘤的治疗前景。然而，这类抑制剂对于晚期BRCA突变型乳腺癌患者的影响相对较小。通过对Brca1缺陷驱动的乳腺肿瘤的同基因工程小鼠模型进行研究，丹娜-法伯癌症研究院Jean J. Zhao发现肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)会在体内外减弱PARPi的疗效。

本文要点：

（1）机制研究表明，brca1缺陷的乳腺肿瘤细胞会诱导TAMs发生促肿瘤极化，进而抑制PARPi诱导的肿瘤细胞DNA损伤，降低dsDNA片段的生成和合成致死性，进而损害依赖于STING的抗肿瘤免疫效果。实验结果表明，STING激动剂能够以依赖于巨噬细胞STING的方式将M2型促肿瘤巨噬细胞重编程为M1型抗肿瘤状态。

（2）研究发现，系统给药STING激动剂可以打破多层肿瘤细胞介导的对免疫细胞的抑制，并与PARPi发挥协同作用以抑制肿瘤生长。这种联合治疗的效果需要宿主STING的参与，并由I型IFN响应和CD8⁺ T细胞所介导，但不依赖于肿瘤细胞固有的STING。综上所述，该研究充分证明了靶向先天免疫抑制以促进PARPi介导的抗肿瘤免疫具有重要的应用价值。

Qiwei Wang. et al. STING agonism reprograms tumor-associated macrophages and overcomes resistance to PARP inhibition in BRCA1-deficient models of breast cancer. Nature Communications.

https://www.nature.com/articles/s41467-022-30568-1