氢过硫化物(RSSH)能够在体内发挥重要作用，包括清除破坏性氧化剂和亲电试剂等。α-效应使得RSSH不仅是一种比硫醇(RSH)更好的亲核试剂，而且是更有效的H原子转移（HAT）试剂。HAT是磷脂过氧化小分子抑制剂的作用机制，并且与细胞铁死亡相关。在此背景下，渥太华大学Derek A. Pratt利用荧光激活的抑制自氧化(FENIX)方法发现，RSSH对磷脂衍生的过氧自由基具有高度反应性(k_inh = 2×10⁵ M⁻¹ s⁻¹)，与迄今为止发现的最有效的铁死亡抑制剂相当。

本文要点：

（1）生理条件下，RSSH通过快速自反应产生的相关(聚)硫化物产物(如二硫化物、三硫化物、H₂S)基本上是不反应的，但原位产生的组合(如多硫化物与H₂S或硫醇与H₂S₂)则是有反应性的。设计的前体可通过分子内取代或水解释放RSSH，并通过减少有害的自反应以提高RSSH的自由基捕获效率。

（2）在细胞培养过程中，RSSH可以抑制由谷胱甘肽过氧化物酶-4 (GPX4)失活或编码GPX4的基因缺失所引起的铁死亡。实验结果表明，RSSH及其生物合成通路能够与最近发现的FSP1/泛素和GCH1/BH4/DHFR系统相结合以作为铁死亡抑制系统。

Zijun Wu. et al. Hydropersulfides Inhibit Lipid Peroxidation and Protect Cells from Ferroptosis. Journal of the American Chemical Society. 2022

DOI: 10.1021/jacs.2c06804

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c06804