肽天然产物分子骨架上的羟基碳氢结构Hhc（Hydroxyhydrocarbon）能够对分子的生物活性产生非常巨大的影响作用，因此Hhc结构成为设计肽的一种非常重要的结构。虽然目前体外基因编码重新编程技术得到显著发展，但是通过核糖体向肽上引入Hhc结构仍非常困难。

有鉴于此，东京大学Hiroaki Suga、Yuki Goto等报道一种体外核糖体合成含有Hhc结构类天然产物分子肽的方法。

本文要点：

(1)

作者设计了一系列叠氮/羟基酸作为Hhc的化学前驱体，而且实现了通过基因编辑重新编码将Hhc安装到肽链上。随后通过转录还原叠氮，导致O-N酰基转移和肽骨架结构重排。通过调节反应溶液pH（pH 10）优化反应选择性，避免生成副反应产物，因为碱性环境能够促进叠氮-叶立德中间体的脱氢反应，并且阻止通过S_N2过程生成副反应产物。控制实验发现，当pH提高为10.5或者反应温度更高（42 ℃、60 ℃），反应有更多副反应产物。因此得到优化的反应条件为在0 ℃ pH 10.0反应2 h，随后在42 ℃再保持2 h。

(2)

通过这种反应方法，实现了一锅核糖体合成含有β-、γ-、δ- Hhc结构的大环分子。此外，作者还合成了含他汀类拟肽抑制剂β-secretase 1，说明此方法学的应用前景。

参考文献

Kuroda, T., Huang, Y., Nishio, S. et al. Post-translational backbone-acyl shift yields natural product-like peptides bearing hydroxyhydrocarbon units. Nat. Chem. (2022)

DOI: 10.1038/s41557-022-01065-1

https://www.nature.com/articles/s41557-022-01065-1