如何在免疫抑制肿瘤微环境中有效激活cGAS-STING通路以联合免疫检查点封锁(ICB)诱导更强的免疫反应性是一项极具挑战性的研究。CRISPR-Cas9基因编辑技术具有持久性和不可逆性的优点,该技术可以用sgRNA(Guide RNA)识别目标基因组序列,并引导Cas9蛋白酶敲除目标基因。南京大学宋玉君教授、南京中医药大学韩欣教授和南京医科大学Bangshun He报道了一种能够双重激活cGAS-STING通路的纳米平台(HMnMPH),并将其与CRISPR-Cas9基因编辑结合,实现程序性死亡配体1 (PD-L1)沉默,从而引发长期的免疫治疗。
本文要点:
(1)HMnMPH由空心二氧化锰(HMn)、负载的STING激动剂(MSA-2)、修饰的透明质酸(HA)的CRISPR-Cas9/sg-PD-L1质粒所组成。在酸性和GSH过表达的肿瘤环境中,HMnPMH会降解释放大量Mn离子和STING激动剂,强烈而持久地激活cGAS-STING通路,促进I型干扰素和促炎因子的释放。
(2)与此同时,释放的CRISPR-Cas9质粒可以敲低PD-L1免疫检查点,使免疫抑制T细胞重启分化为细胞毒性T淋巴细胞,抑制原发肿瘤和远端肿瘤的生长,并对远端肿瘤表现出长期的免疫记忆效应。
Qianglan Lu. et al. Activation of the cGAS-STING pathway combined with CRISPRCas9 gene editing triggering long-term immunotherapy. Biomaterials. 2022
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961222005117