含有一个或者多个氟原子的分子对于发现新型药物分子非常关键，目前人们开发了多种合成有机氟化物的方法学，实现了合成一个氟原子取代或者修饰三氟甲基的立体碳原子中心位点。但是合成同时具有三氟甲基和氟原子的碳立体结构中心仍是个非常巨大的挑战。因此这种具有潜在应用前景的分子仍没有得到发展和利用。

有鉴于此，波士顿学院Amir H. Hoveyda、匹斯堡大学刘鹏等报道发展了一种催化反应方法学，能够以位点选择性、立体选择性、对映选择性方式合成含有-CF₃和-F的立体碳原子的高烯丙醇。这种合成方法中使用多氟烯丙基硼酸酯作为反应物，通过原位生成有机锌作为催化剂，能够制备抗病毒药物sofosbuvir类似物的核糖核类似物的四氟-单糖结构。此外，发现反应分子表现了未曾预料的反应活性/反应选择性，这种反应活性/选择性可能来自于同时含-CF₃和-F取代基的立体碳原子，而且预示着这种分子结构可能具有其他独特的化学性质。

本文要点

（1）

反应情况。以1-F, F, CF₃-丙烯和B₂Pin₂作为反应物，10 mol % CuCl/11 mol % PCy₃作为催化剂，40 mol % NaO^tBu碱，在22 ℃的THF溶剂中反应，生成1-F,CF₃-2-硼酸酯丙烯，随后使用市售的氨基苯酚（ap）作为预催化剂，2倍量GCHO，13 mol % Zn(OtBu)₂，5倍量MeOH，在60 ℃的甲苯中反应1~6 h。

（2）

合成了含有CF₃-、F-取代基C2立体碳原子的两种呋喃糖和两种吡喃糖结构，这种多氟寡核苷酸类似物可能用于治疗病毒感染以及治疗癌症等领域。这种γ位点立体选择性合成方法可能拓展至其他潜在药物活性分子的合成。

（3）

反应机理。相关反应机理研究的结果能够对之前提出的机理进行重新审视，发现含有CF₃-和F-取代基的立体碳原子具有罕见的反应活性和选择性。由于同时含有CF₃-和F-取代基的立体碳原子以及具有的非成键电子密度，导致该反应过程趋向于在立体位阻效应更高的二级羟基上生成C-O化学键。这种电子结构的变化同样能够影响其作为药物活性分子与含有多种极性基团的生物感受器之间的相互作用。

参考文献

Xu, S., del Pozo, J., Romiti, F. et al. Diastereo- and enantioselective synthesis of compounds with a trifluoromethyl- and fluoro-substituted carbon centre. Nat. Chem. (2022)

DOI: 10.1038/s41557-022-01054-4

https://www.nature.com/articles/s41557-022-01054-4