牛津大学Madalena Tarsounas和Andrew N. Blackford对靶向癌症中的DNA损伤反应通路相关研究进行了综述。

本文要点：

（1）细胞具有一个复杂的生化通路网络（统称为DNA损伤反应(DDR)），以防止有害的突变会遗传给后代。DDR能够协调DNA修复与细胞周期检查点激活和其他细胞反应。编码DDR因子的基因经常在癌症中发生突变，导致基因组不稳定，这不仅是多种肿瘤的内在特征之一，也是肿瘤生长、转移和对造成DNA损伤的治疗(如放射治疗)做出反应的基础。在BRCA1或BRCA2突变的肿瘤中，研究者深入地了解了基因DDR对于治疗反应的影响。由于同源重组DNA修复受损，因此这些肿瘤会依赖于替代修复机制，并且容易受到聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的化学抑制剂的影响。这种能够酶特异性地杀死同源重组缺陷的癌细胞，并已发展成为靶向癌症治疗的范式。众多的研究表明，在DDR基因之间存在着许多其他的合成致死关系，而其中一些相互作用可以在临床中用于靶向对PARP抑制产生抗性的肿瘤。

（2）作者在文中综述了使用小分子抑制剂失活DDR的先进策略，并重点介绍了目前正在用于临床评估的相关化合物。

Florian J. Groelly. et al. Targeting DNA damage response pathways in cancer. Nature Reviews Cancer. 2022

https://www.nature.com/articles/s41568-022-00535-5