靶向蛋白降解（TPD）技术，包括传统的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）、最近报道的溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）及相关技术，可以通过劫持细胞内固有的蛋白降解途径特异性识别和降解靶蛋白，从而具有在化学生物学和药物发现方面引起了极大的关注。整合素 αvβ3 在肿瘤靶向治疗中获得了显着关注，因为它在各种肿瘤细胞中过表达。然而，尽管广泛使用 αvβ3 整合素识别基序 Arg-Gly-Asp (RGD) 序列将治疗剂递送至肿瘤，但尚未开发 RGD-整合素介导的 TPD 的可能性。

鉴于此，中国科学院深圳先进技术研究院房丽晶、陈亮、李红昌等人建立了一种新的整合素促进溶酶体降解 (integrin-facilitated lysosomal degradation, IFLD) 策略，使用双功能化合物作为分子降解剂来降解细胞外和细胞膜蛋白。

通过将靶蛋白结合配体与整合素识别配体结合，所得分子降解剂被证明能够以整合素和溶酶体依赖性方式高效诱导细胞外或细胞膜蛋白的内化和后续降解。

正如 BMS-L1-RGD 的开发所证明的那样，BMS-L1-RGD 是一种在体外和体内都经过验证的高效程序性死亡配体 1 (PD-L1) 降解剂，IFLD策略扩展了调节分泌和膜相关蛋白的工具箱，因此在化学生物学和药物发现中具有巨大的应用潜力。

参考文献：

Jiwei Zheng, et al., Bifunctional Compounds as Molecular Degraders for Integrin-Facilitated Targeted Protein Degradation. Journal of the American Chemical Society 2022.

DOI: 10.1021/jacs.2c08367

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.2c08367