蛋白质水解靶向嵌合体(Proteolysis targeting chimera, PROTAC)是一种新兴的蛋白质降解策略，在靶向那些“无药可解”蛋白质方面具有独特的优势。然而，在非靶组织蛋白降解所引起的PROTACs的全身毒性极大地限制了PROTACs在临床实践中的应用。有鉴于此，清华大学李景虹院士设计了一种放射治疗触发的PROTAC前药(RT-PROTAC)激活策略，即通过x射线辐射精确、时空地控制蛋白质的降解。

本文要点：

（1）实验通过将x射线诱导的苯叠氮化物笼与靶向溴区结构域(BRD)的PROTAC结合，构建了首个RT-PROTAC。研究发现，RT-PROTAC前药的活性很低，但其在x射线辐射下能够在体内外被有效激活。

（2）激活的RT-PROTAC在降解BRD4和BRD2方面的效果与PROTAC降解物相当，并能够在MCF-7异种移植模型中表现出与放疗相协同的抗肿瘤效力。综上所述，该研究工作为在体内时空控制蛋白质降解提供了新的策略，能够有效减少PROTACs造成的不良全身毒性。

Chunrong Yang. et al. Radiotherapy-Triggered Proteolysis Targeting Chimera Prodrug Activation in Tumors. Journal of the American Chemical Society. 2022

DOI: 10.1021/jacs.2c10177

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c10177