肿瘤乏氧异质性是肿瘤微环境的一个重要标志。由于乏氧区域对药物的可用性和敏感性不足，因此其也会导致肿瘤对常规化疗产生耐药性。为了克服这些挑战，中科大李敏研究员和王育才教授开发了一种由透明质酸(HA)组成、接枝顺铂前药和PEG-偶氮苯（用于乏氧响应性PEG屏蔽外壳去除）、并负载有DNA损伤修复抑制剂(NERi)的纳米药物NP_HPaPN。

本文要点：

（1）到达肿瘤部位后，NP_HPaPN会因偶氮苯发生酶解以响应乏氧，进而去除PEG外壳屏蔽并暴露HA。暴露的HA会与对顺铂耐药的肿瘤细胞上高表达的CD44相结合并介导药物内化，从而增加乏氧肿瘤细胞对药物的可用性。

（2）HA NPs发生经细胞内透明质酸酶介导的裂解后会释放顺铂前药和NERi，以增强DNA损伤，导致细胞死亡，从而增强乏氧肿瘤细胞对药物的敏感性。实验结果表明，NP_HPaPN能够实现显著的肿瘤生长抑制，抑制率为84.4%。

Yi Liu. et al. Nanomedicines with High Drug Availability and Drug Sensitivity Overcome Hypoxia-Associated Drug Resistance. Biomaterials. 2023

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961223000315