癌症干细胞(CSCs)与多种癌症的侵袭和转移性复发有关。然而,目前的癌症治疗大多仅限于针对原发肿瘤细胞,而不影响CSC。高丽大学Jong Seung Kim、Jae Hong Seo、Ji Young Kim和Mingle Li报道了一种新的质子(H+)调控方法,即通过切断线粒体内膜(IMM)上的H+泄漏来选择性地根除CSCs。实验以栀子果实提取物为基础,构建了一种生物安全性高的多模态分子通道阻断剂Bo-Mt-Ge,并成功鉴定了线粒体解耦蛋白UCP2与CSC的干性密切相关。
本文要点:
(1)机制研究表明,Bo-Mt-Ge可特异性抑制UCP2活性,减少H+在基质中的内流,调节电化学梯度,消耗内源性GSH,进而协同构成独特的MoA,以激活CSC凋亡。此外,Bo-Mt-Ge还可通过下调药物外排泵p -糖蛋白和抑制抗凋亡因子(如Bcl-2)等双管齐下的方式来克服治疗耐药性。
(2)实验结果表明,Bo-Mt-Ge是最安全、最有效的抗CSC药物之一,其在体外和体内的效力比单独使用genipin强100倍左右。综上所述,这项研究能够为未来临床CSC治疗提供新的见解和有效的解决方案。
Minsu Park. et al. Cutting Off H+ Leaks on the Inner Mitochondrial Membrane: A Proton Modulation Approach to Selectively Eradicate Cancer Stem Cells. Journal of the American Chemical Society. 2023
DOI: 10.1021/jacs.2c12587
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c12587