操纵蛋白质和肽的化学成分的能力一直是开发改进的基于多肽的疗法的核心，并使研究人员能够解决否则无法解决的基本生物学问题。蛋白质连接，其中两个或多个多肽共价连接，是生成半合成产品和控制多肽拓扑结构的强大策略。然而，这需要专门的工具以具有快速动力学和高产率的化学选择性方式有效地形成肽键。幸运的是，大自然已经通过进化酶机制解决了这一挑战，这些机制可以使用多种化学反应连接多肽。近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心Yael David，俄亥俄州立大学Qingfei Zheng等总结了这种受自然启发的蛋白质连接策略如何被重新用作化学生物学工具，以加强对多肽组成的控制。
本文要点：
1）在这篇综述中，作者总结了不同类别的酶，这些酶根据它们促进酰胺键形成的机制进行了分组，研究人员可以使用这些酶在体外和细胞内生成半合成蛋白质。
2）作者特别关注了这些酶在蛋白质连接的关键方面存在差异，以提供有关选择哪种策略最适合特定任务的信息。这些差异包括连接的无痕迹程度，也就是最终产物中残留的“连接疤痕”有多显著；反应的选择性和效率；所形成的键的类型（原生肽键或异肽键）；反应物的合成可用性；以及平台是否生物正交。
3）此外，作者还提供了这些策略的应用示例，以及用于深入描述每个系统的其他资源。
4）最后，作者强调天然存在的酶的工程化对于推动该领域朝着更有效和更广泛的蛋白质连接方向发展至关重要。
Rasmus Pihl, et al. Nature-inspired protein ligation and its applications. Nat. Rev. Chem., 2023
DOI: 10.1038/s41570-023-00468-z
