三阴性乳腺癌(TNBC)是一种高度侵袭性和转移性的恶性肿瘤，目前仍缺乏有效的靶向治疗策略。尽管研究表明免疫检查点阻断(ICB)能够引发抗肿瘤免疫反应，但由于淋巴细胞浸润不足，因此大多数的TNBC都属于免疫“冷”肿瘤，并不适合ICB治疗。有鉴于此，中山大学帅心涛教授和肖泽聪博士开发了一种分层靶向策略，即制备一种核-壳结构纳米药物以同时阻断程序性死亡配体1 (PD-L1)，并将干扰素基因刺激剂(STING)激动剂递送到肿瘤浸润抗原呈递细胞(APCs)。

本文要点：

（1）实验将该纳米药物的内核与用于STING激活的干扰素刺激DNA (ISD)相复合，在其外壳上通过基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)底物肽偶联了PD-L1抗体(aPD-L1)，并在其亚层中加入了“隐藏的”甘露糖。通过aPD-L1介导的对肿瘤细胞和肿瘤浸润APC的主动靶向作用，该纳米药物可在肿瘤部位有效积累。然后，肿瘤中富集的MMP-2能够切割与aPD-L1偶联的肽，进而将aPD-L1留在ICB的靶细胞上，而同时暴露的甘露糖能够介导ISD对肿瘤浸润的树突状细胞(DC)和肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)的靶向递送。

（2）在DCs和TAMs中激活的STING信号不仅可以刺激APCs成熟以启动抗肿瘤免疫，还可以诱导其趋化因子分泌以促进抗肿瘤效应T细胞的肿瘤浸润，从而使TNBC对ICB治疗敏感。实验结果表明，该策略能够在小鼠原位4T1乳腺癌中表现出较强的抗肿瘤免疫功能，有效抑制肿瘤的生长和转移，在治疗免疫“冷”肿瘤方面具有广阔的应用潜力。

Minzhao Lin. et al. A hierarchical tumor-targeting strategy for eliciting potent antitumor immunity against triple negative breast cancer. Biomaterials. 2023

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961223000753