实体肿瘤的乏氧微环境是铁死亡治疗和免疫治疗所面临的一大技术瓶颈。基于肿瘤细胞特殊生理信号的纳米反应器可以通过缓解细胞内的乏氧环境来克服多种肿瘤耐受性机制。有鉴于此，重庆大学蔡开勇教授开发了一种纳米反应器Cu_2−xSe，其中的Cu元素可在Cu⁺和Cu²⁺之间进行转换，从而产生O₂和消耗细胞内的GSH。

本文要点：

（1）为了增强该纳米反应器的催化和诱导铁死亡的活性，研究者将铁死亡激动剂Erastin负载到Cu_2−xSe表面的ZIF-8包覆层上，以上调NOX4蛋白的表达，增加细胞内H₂O₂含量，催化Cu⁺生成O₂，并激活铁死亡。此外，实验也同时采用聚乙二醇聚合物和叶酸分子对该纳米反应器进行表面功能化，以使其具有长时间的体内血液循环和肿瘤特异性摄取等性能。

（2）体内外实验结果表明，功能化的自供氧纳米反应器可以通过Cu⁺和Cu²⁺的相互转化增强细胞内O₂生成和对GSH的消耗，并抑制GPX4/GSH通路和HIF-1α蛋白的表达。同时，该纳米反应器也可通过缓解细胞内乏氧环境使得分泌的外泌体中miR301基因的表达减少，最终影响TAMs的表型极化，增加了CD8⁺ T细胞分泌的IFN γ含量，从而进一步促进负载Erastin的纳米反应器所诱导的铁死亡。综上所述，这种通过自供氧纳米反应器激活肿瘤免疫反应和铁死亡的联合治疗策略具有很好的临床应用前景。

Ke Li. et al. Oxygen Self-Generating Nanoreactor Mediated Ferroptosis Activation and Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer. ACS Nano. 2023

DOI: 10.1021/acsnano.2c10893

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c10893