胶质母细胞瘤(GBM)是最普遍和最具侵略性的原发性中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤之一。YM155是一种通过对生存素表达的功能抑制剂进行表型筛选而获得的高效广谱抗癌药物，但其相关的生物分子靶点目前仍然未知。由于缺乏对细胞类型的选择性，因此YM155在临床应用中仍会遇到耐受性问题。基于其与GBM选择性前药RIPGBM的结构相似性，斯克利普斯研究所Luke L. Lairson和斯坦福大学Paul S. Mischel设计、合成并表征了一种YM155前药（aYM155）。

本文要点：

（1）研究发现，aYM155能够对多种患者源性GBM癌症干细胞样细胞(IC₅₀ = 0.7 ~ 10 nM)以及EGFR扩增和表达EGFR变体III 的(EGFRvIII)细胞系(IC₅₀ = 3.8 ~ 36 nM)表现出强大的细胞杀伤活性，并以与细胞类型相关的方式被激活。质谱分析表明，其增强的细胞类型选择性源于前药在转化与非转化细胞类型中的的相对激活速率差异。此外，该前药策略也能够促进药物进入大脑(脑-血浆比，aYM155 = 0.56；Ym155 = BLQ)。

（2）实验结果表明，YM155的生存素抑制和凋亡诱导活性和其与受体相互作用蛋白激酶2 (RIPK2)之间的作用有关。在原位颅内GBM异种移植模型中，aYM155前药能够在体内显著抑制脑肿瘤生长，该治疗效果也与其具有细胞类型选择性、基于生存素的药学效应相关。

Thomas J. West. et al. A Cell Type Selective YM155 Prodrug Targets Receptor-Interacting Protein Kinase 2 to Induce Brain Cancer Cell Death. Journal of the American Chemical Society. 2023

DOI: 10.1021/jacs.2c11715

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c11715