ACS Nano: 用小角度X射线散射法关联寡核苷酸负载的脂质纳米颗粒的结构和基因沉默活性
Nanoer-z Nanoer-z 2023-06-07


脂质纳米粒子(LNPs)有三种FDA批准的产品,正在加紧开发,以传递广泛的核酸治疗剂。LNP开发的一个重大挑战是对结构-活性关系(SAR)的理解不足。化学成分和工艺参数的微小变化会影响LNP的结构,对体外和体内的性能产生重大影响。聚乙二醇脂质(PEG-脂质)是LNP的重要脂质之一,它的选择已被证明可以控制颗粒大小。鉴于此,劳伦斯伯克利国家实验室Michal Hammel、Greg L. Hura和Chun-Wan Yen发现PEG-脂质可以进一步改变反义寡核苷酸(ASO)负载的LNPs的核心组织,以控制其基因沉默活性。

 


本文要点:

(1)通过ASO-脂质核心内无序与有序的倒六边形相的比例来衡量的分室程度,可以预测体外基因沉默的情况。较低的无序/有序核心相的比率与更强的基因敲除效力相关。

(2)为了确定这些发现,开发了一种无缝的高通量筛选方法,将自动LNP配方系统与小角X射线散射(SAXS)的结构分析和体外TMEM106b mRNA敲除评估相结合。

(3)应用这种方法筛选了54种ASO-LNP配方,同时改变了PEG-脂质的类型和浓度。具有不同SAXS图谱的代表性配方使用低温电子显微镜(cryo-EM)进一步可视化,以帮助结构阐明。

(4)通过将这种结构分析与体外数据相结合,建立了拟议的SAR。对PEG-脂质的综合方法、分析和结果可以应用于快速优化复杂设计空间中的其他LNP配方。

 

Michal Hammel, Yuchen Fan, Apoorva Sarode, Amy E. Byrnes, Nanzhi Zang, Ponien Kou, Karthik Nagapudi, Dennis Leung, Casper C. Hoogenraad, Tao Chen, Chun-Wan Yen, and Greg L. Hura. Correlating the Structure and Gene Silencing Activity of Oligonucleotide-Loaded Lipid Nanoparticles Using Small-Angle X-ray Scattering.ACS Nano Article ASAP

DOI: 10.1021/acsnano.3c01186

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c01186

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