肿瘤细胞的氧化还原异质性是导致常规光动力治疗(PDT)失败的关键因素之一。如何设计一种独特的治疗策略来解决异质性问题是一项重要但也极具挑战性的难题。有鉴于此,四川大学巩长旸教授构建了一种在纳米结构中具有空间排列特性和胞内递送功能的多重刺激响应性纳米CRISPR (Must-nano)，并将其用于在遗传和表型水平上克服氧化还原异质性,以用于实现肿瘤特异性激活的PDT。

本文要点：

（1）Must-nano包含对氧化还原敏感、负载靶向乏氧诱导因子-1α (HIF-1α) 的CRISPR/Cas9的内核和一个多响应性、由Ce6锚定的外壳。得益于结构和功能的完美协调，Must-nano能够有效避免CRISPR/Cas9系统的酶/光降解，并且具有长循环、精确的肿瘤识别和级联响应等性能，可以克服肿瘤细胞外/细胞内屏障。在进入肿瘤细胞后，Must-nano可以在氧化还原信号的刺激下通过透明质酸酶触发的电荷逆转和快速内体逃逸发生自解，以位点特异性释放和空间非同步递送Ce6和CRISPR/Cas9。研究发现，该策略不仅可以通过完全破坏HIF-1α改善肿瘤对氧化应激的敏感性，还可以通过消耗谷胱甘肽破坏肿瘤固有的抗氧化机制，进而将氧化还原异质性细胞均化为对氧化应激敏感的细胞亚群。

（2）在激光照射下，Must-nano能够表现出增强氧化损伤的作用，进而在体内外有效抑制氧化还原异质性肿瘤的生长。综上所述，该研究设计的氧化还原均质化策略能够显著地增强PDT的疗效，有望为克服肿瘤氧化还原异质性和实现抗肿瘤治疗提供一种新的有效策略。

Jin Yang. et al. A Multiple Stimuli-Responsive NanoCRISPR Overcomes Tumor Redox Heterogeneity to Augment Photodynamic Therapy. ACS Nano. 2023

DOI: 10.1021/acsnano.3c00940

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c00940