尽管靶向嵌合体的蛋白水解(PROTACs)已发展成为一种重要的治疗方式，但由于存在蛋白质不受控制的降解和连接酶介导的脱靶效应等问题，该方法仍面临着产生潜在毒性的挑战。精确控制PROTACs的降解活性可以最大限度地减少其产生的毒副作用。因此，开发能够激活PROTACs前药的癌症生物标志物已成为一项研究的热点。有鉴于此，亚利桑那大学Wei Wang开发了一种生物正交按需前药策略(点击释放“crPROTACs”)，其可以在癌细胞中选择性地激活PROTAC前药并释放PROTACs。

本文要点：

（1）实验通过在VHL E3泛素连接酶的配体上偶联生物正交基团（trans-cycloctenes(TCO)）而构建了未激活的PROTAC前药TCO-ARV-771和TCO-DT2216。四氮(Tz)修饰的RGD肽（c(RGDyK)-Tz）能够靶向癌细胞的整合素α_vβ₃生物标志物，并作为激活成分以实现PROTAC前药的点击释放，进而对癌细胞与非癌性正常细胞中的感兴趣蛋白(POIs)进行靶向降解。

（2）对该策略进行可行性研究的结果表明，该PROTAC前药能够以对整合素α_vβ₃依赖的方式被选择性激活，进而产生PROTAC以降解癌细胞中的POIs。综上所述，该研究设计的crPROTAC策略是一种能够通过泛素-蛋白酶体通路选择性诱导癌细胞死亡的通用型非生物方法。

Mengyang Chang. et al. Bioorthogonal PROTAC Prodrugs Enabled by On Target Activation. Journal of the American Chemical Society. 2023

DOI: 10.1021/jacs.3c05159

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c05159